战斗是在一片辽阔的原野上进行的。大流士三世将他的军队摆开阵势，剑拔弩张严阵以待。
亚历山大对作战队形的布置，则是十分严谨且别出心裁的。他以强大的步兵为主力，把密集方阵放于正中，两翼则配以灵活的骑兵。此外，他还在两翼的第二线埋伏下了优秀的弓箭手。
10月1日清晨，战斗开始了。亚历山大军的右翼首先与对方交战。这时，大流士命令装有刀子的战车向马其顿猛冲过来。他希望用这种方法冲散马其顿的方阵，进而给予全歼。但是，大流士三世的计划落空了。亚历山大早已命令他的军队，当敌人的战车冲过来时，让开一条通路，然后再消灭他们。结果波斯的刀轮战车从马其顿方阵的行列间疾驰而过，却未能给马其顿造成多大的伤害。战车上的士兵遭到预先埋伏好的马其顿弓箭手的迎头痛击。部分战车兵在方阵中被歼。侥幸冲过去的战车也被方阵后的马其顿近卫军收拾。
波斯人的这一招失灵后，队形便开始混乱，终于失去控制。
亚历山大看准时机，率领骑兵，以排山倒海之势向波斯军的左翼缺口杀将过去。波斯军队随着自己的左翼被冲破，阵形大乱。在马其顿铁骑的冲杀下迅速崩溃。
国王大流士三世眼见事情不妙，慌忙带领一支数量不多的军队逃往米底。波斯遭到这场毁灭性的打击之后，元气大伤，从此一蹶不振。